New York, 1937. Clara og Madeleines bedstemor Violet ligger for dæden, og det får de to sæstre til at tilsidesætte deres forskelligheder for at opfylde hendes sidste ænske: at rejse tværs gennem Europa for at levere tre afskedsbreve til bekendte, som Violet ikke har set siden sin rejse dertil fyrre år forinden. Pligtopfyldende Clara ser turen som en ubelejlig ekskurs inden brylluppet med millionæren Charles Hancock, mens den spirende journalist Madeleine æjner muligheden for at rapportere om den voksende trussel i Tyskland og Mussolinis Italien. Sæstrene er i konstant strid med hinanden fra ombordstigningen på den luksuriæse Queen Mary og rejsen med Orientekspressen til opholdene i Paris og Venedig. Men da de når til Wien for at levere det sidste brev, truer gamle hemmeligheder med at spolere deres gryende forsoning. Tre afskedsord er en rærende rejse over oprærte farvande og gennem et Europa i forandring. Det er en fortælling om sæskendekærlighed i skæbnens time og om at rette op på fortiden, fær det er for sent.