Mathilde & Andreas er en uafhængig fortsættelse til Dagmar & Johannes og Sara & August, en dramatisk krønike om Danmark og Tyskland i det 20. århundrede. Mathilde vokser op i Sønderjylland som datter af Sara og August, der introduceres i seriens andet bind. På en rejse til Østberlin i 1961 møder hun Andreas, og på trods af afstanden knytter de et stærkt bånd til hinanden. Efter Murens opførelse rulles Mathilde ind i en livsfarlig beskæftigelse som kurer. Andreas vokser op i DDR, Østberlin, i en tid fuld af politiske spændinger. Da hans bror forsøger at flygte til Vestberlin, anses Andreas for medskyldig og bliver stemplet som landsforræder. Han mister privilegier og udelukkes fra at tage en uddannelse. Selvom forholdet til Elise, hvis far er højtplaceret i partiet, gør hans liv lettere, slukkes drømmen om frihed dog ikke. Sammen lægger Mathilde og Andreas en plan for, hvordan de kan få Andreas ud af det stærkt bevogtede og hermetisk lukkede land. Men det er et livsfarligt projekt, der kræver næsten overnaturlige kræfter.